Dobbiamo trattare con anticoagulanti anche i pazienti con fibrillazione atriale a rischio intermedio di eventi tromboembolici?

Inquadramento

Le Linee Guida raccomandano l’utilizzo di anticoagulanti nei pazienti in fibrillazione atriale (AF) con CHA2DS2-VASc score di 2 per gli uomini e 3 per le donne, essendo considerati a rischio elevato^[1]Van Gelder IC, Rienstra M, Bunting KV, et al. 2024 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery … Continua a leggere. Per i pazienti a rischio intermedio (con valori dello score = 1 per gli uomini e 2 per le donne) la raccomandazione a favore degli anticoagulanti è meno decisa (IIa secondo le Linee Guida ESC), poiché l’evidenza è meno netta (livello di evidenza C).

Lo studio in esame

Lo studio randomizzato in aperto SINGLE AF, condotto in 18 centri coreani, ha coinvolto 1.803 pazienti con AF (prevalentemente parossistica, 70%) a rischio intermedio con CHA2DS2-VASc = 1 per gli uomini (n=1.376, 76%) e 2 per le donne (n=527, 24%) con età media di 60 anni. Erano esclusi i pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere anticoagulante diretto (gruppo DOAC n=902, con apixaban 5 mg x 2 utilizzato nel 67% dei casi, rivaroxaban 20 mg/15 mg utilizzato nel 28% dei casi), oppure a nessun trattamento (gruppo “no treatment”, n=901). I più frequenti fattori di rischio erano l’ipertensione (51% dei casi) e l’età ≥65 anni (32% dei casi). Il CHA2DS2-VASc score mediano era = 1. Il rischio emorragico era molto basso nella popolazione arruolata (HAS BLED medio 0.5). Da notare che il 37% dei pazienti randomizzati al “no treatment” assumeva farmaci antipiastrinici.

Lo studio era disegnato per avere una potenza dell’80% per dimostrare una superiorità dei DOAC rispetto al “no treatment” (riduzione dell’endpoint primario, un composito di stroke, tromboembolismo sistemico, morte per ogni causa e bleeding maggiore) con incidenze a 24 mesi rispettivamente del 2% e del 4.5%.

A 24 mesi l’endpoint primario si è verificato nello 0.5% dei pazienti in DOAC e nell’1.5% dei pazienti nel gruppo “no treatment” (differenza −1.0%; 95% CI, da −2.0 a −0.1; P=0.03; HR 0.31; 95% CI, 0.10 – 0.94, vedi Figura). Si è verificato uno stroke in 3 pazienti (0.3%) del gruppo DOAC e in 10 (1.1%) del gruppo “no treatment” (HR 0.30, 95% CI 0.08-1.08). Non si sono verificati decessi per causa cardiovascolare nei due gruppi.

Il bleeding maggiore (incluso nell’endpoint primario) si è verificato nello 0.3% dei pazienti in DOAC e nello 0.5% di quelli in “no treatment” (HR 0.75; 95% CI, 0.17 – 3.35), mentre il bleeding non maggiore ma clinicamente rilevante è stato riscontrato nel 2.5% del gruppo DOAC e nell’1.6% del “no treatment” (HR 1.58; 95% CI, 0.81 to 3.08).

Figura modificata da Kim D et al., https://doi.org/10.1056/NEJMoa2607978.

Take home message

Nei pazienti con fibrillazione atriale a rischio intermedio di stroke, la terapia con DOAC ha ridotto significativamente un endpoint primario composto da stroke, tromboembolismo sistemico, morte per ogni causa e bleeding maggiore, rispetto all’assenza di trattamento anticoagulante.

Interpretazione dei dati

Sottolineando i dati rilevanti dello studio (riduzione da parte della terapia con DOAC rispetto al “no treatment” di un endpoint composito che includeva eventi tromboembolici ed emorragici maggiori), gli autori osservano che tali risultati debbono essere considerati con cautela, in quanto il numero di eventi osservati è stato molto inferiore (di circa il 50%) rispetto a quelli attesi. È necessario quindi che le conclusioni riguardanti la necessità di trattamento con DOAC dei pazienti con fibrillazione atriale a rischio intermedio debbano essere confermate da ulteriori studi. Altre criticità del trial SINGLE AF sono state illustrate da Isabelle van Gelder di Groningen nel suo commento alla presentazione del trial coreano al congresso ESC di Monaco. Una criticità è rappresentata dalla applicabilità dei risultati ottenuti in SINGLE AF all’ampia popolazione di pazienti a rischio tromboembolico intermedio in cui insorga una fibrillazione atriale. Infatti i pazienti arruolati nel trial coreano erano prevalentemente di sesso maschile, con età inferiore a 65 anni, creando incertezza sul fatto che i dati rilevati da SINGLE AF possano essere validi anche per soggetti più anziani e di sesso femminile. Inoltre, sembrerebbe che la popolazione coreana sana, senza precedenti di fibrillazione atriale, sia più incline ad avere ictus, una volta insorta l’aritmia, rispetto a popolazioni caucasiche. Non va dimenticato, poi, che gli ictus invalidanti sono occorsi in numero esiguo (2 nel gruppo DOAC e 1 nel gruppo “no treatment”) e che si sono verificate 2 emorragie cerebrali, entrambe nel gruppo DOAC. Infine, sulla mancata differenza di bleeding dei due gruppi, può aver pesato il fatto che oltre un terzo dei pazienti randomizzati a “no treatment” con DOAC assumessero (la stragrande maggioranza senza necessità) un antiaggregante piastrinico.