Quale inibitore del recettore piastrinico P2Y12 utilizzare nello STEMI. Prasugrel o Ticagrelor?

Inquadramento

Ticagrelor e prasugrel sono due potenti inibitori del recettore P2Y12 che nei rispettivi trial di confronto con clopidogrel, in pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS), si sono dimostrati superiori nel ridurre gli eventi ischemici, pur in presenza di un aumento delle complicanze emorragiche. Le Linee Guida della Società Europea di Cardiologia (ESC), da oltre un decennio raccomandano il loro utilizzo in associazione all’ASA per un anno in assenza di rischio emorragico elevato. Lo studio ISAR REACT 5^[1]Schupke S, Neumann FJ, Menichelli M, et al. ISAR-REACT 5 Trial Investigators. Ticagrelor or prasugrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2019;381:1524_1534. ha confrontato direttamente ticagrelor e prasugrel in pazienti con ACS, mostrando una superiorità di prasugrel nel ridurre gli eventi ischemici a un anno di follow-up, senza alcuna differenza tra i due farmaci per quanto riguarda le complicanze emorragiche. Sulla base di questo di studio, le ultime Linee Guida ESC nei pazienti ACS senza sopraslivellamento persistente del tratto ST^[2]The Task Force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segmentelevation of the European Society of Cardiology (ESC) 2020 ESC Guidelines for the … Continua a leggere, pur mantenendo la generica raccomandazione di preferenza di ticagrelor e prasugrel nei confronti di clopidogrel in assenza di rischio emorragico elevato, concedono una superiorità a prasugrel quando i pazienti vengono trattati con angioplastica coronarica – PCI – (classe di raccomandazione IIa, livello di evidenza B).

Lo studio in esame

In questa analisi pre-specificata dello studio ISAR REACT 5, sono stati inclusi 1.653 pazienti con infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) randomizzati a ticagrelor o prasugrel. L’endpoint primario composito includeva morte, infarto miocardico e ictus, mentre l’endpoint secondario riguardava le complicanze emorragiche (scala BARC da 3 a 5). I risultati principali sono riassunti nella Tabella. La sola differenza tra i due gruppi riguardava l’infarto miocardico ricorrente, significativamente più elevato nel gruppo ticagrelor.

Take home message

Nei pazienti STEMI sottoposti a PCI, non si è verificata alcuna differenza significativa tra prasugrel e ticagrelor per quanto riguarda l’endpoint primario, ma ticagrelor si associava a un maggior rischio di nuovo infarto miocardico.

Interpretazione dei dati

I risultati di questa analisi confermano i dati dello studio globale che tanto scalpore hanno suscitato, e che hanno portato a modificare le Linee Guida ESC. Gli Autori nella discussione sostengono che l’esito della loro analisi non deve essere considerato sorprendente, in quanto in linea con i risultati di alcuni studi osservazionali, in particolare l’ampio registro della British Cardiovascular Interventional Society che ha arruolato circa 90.000 pazienti STEMI trattati con PCI primaria^[3]Olier I, Sirker A, Hildick-Smith DJR, et al. Association of different antiplatelet therapies with mortality after primary percutaneous coronary intervention. Heart. 2018;104:1683-1690., mostrando una mortalità globale significativamente maggiore sia a 30 giorni che a un anno nei pazienti trattati con ticagrelor, rispetto a quelli trattati con prasugrel (rispettivamente OR 1.22, 95% CI 1.03 -1.44, p=0.020; OR 1.19, 95% CI 1.04 -1.35, p=0.01). Tra le possibili spiegazioni la migliore compliance a un farmaco come prasugrel, che necessita di una sola somministrazione al giorno e con minori effetti collaterali (soprattutto la dispnea che può comparire con l’assunzione di ticagrelor). Interessante, anche, il recente dato sperimentale che dimostrerebbe una migliore funzione endoteliale, una maggiore inibizione piastrinica e ridotti livelli di interleuchina 6 con prasugrel rispetto a clopidogrel e ticagrelor in pazienti con ACS trattati con impianto di stent^[4]Schnorbus B, Daiber A, Jurk K, et al. Effects of clopidogrel vs. prasugrel vs. ticagrelor on endothelial function, inflammatory parameters, and platelet function in patients with acute coronary … Continua a leggere.

L’opinione di Enrico Fabris

MD, PhD, Dipartimento Cardiotoracovascolare, Azienda Sanitaria Universitaria Giuliano-Isontina, Università degli studi di Trieste

Lo studio ISAR REACT 5 ha affrontato un tema importante che interessa la quotidiana pratica clinica, ovvero la scelta del regime di antiaggregazione nel paziente con ACS. Se rispetto a clopidogrel, prasugrel e ticagrelor hanno dimostrato una maggior efficacia, seppur al prezzo di un maggior rischio di sanguinamento, i dati di confronto tra prasugrel e ticagrelor sono esigui. Lo studio RAPID non ha rilevato differenze tra i due farmaci in termini di reattività piastrinica residua 2 ore dopo la dose di carico nei pazienti con STEMI^[5]Parodi G, Valenti R, Bellandi B, et al. Comparison of prasugrel and ticagrelor loading doses in ST-segment elevation myocardial infarction patients: RAPID (Rapid Activity of Platelet Inhibitor Drugs) … Continua a leggere. Inoltre, lo studio PRAGUE-18 (che aveva arruolato più del 90% di pazienti con STEMI) è stato interrotto precocemente per futilità, non dimostrando differenze significative di efficacia nell’endpoint primario tra i due farmaci^[6]Motovska Z, Hlinomaz O, Miklik R, et al. Prasugrel Versus Ticagrelor in Patients With Acute Myocardial Infarction Treated With Primary Percutaneous Coronary Intervention: Multicenter Randomized … Continua a leggere.
Lo studio ISAR-REACT-5 è il primo studio di grandi dimensioni che è riuscito a confrontare direttamente ticagrelor e prasugrel somministrati secondo i loro rispettivi timing di trattamento nei pazienti con ACS. Lo studio è stato disegnato su un’attesa superiorità di ticagrelor rispetto a prasugrel. Sorprendentemente, l’endpoint primario è risultato sostanzialmente la metà dell’atteso nel gruppo prasugrel che si è dimostrato superiore rispetto a ticagrelor nel ridurre gli eventi ischemici a un anno di follow-up, senza differenze in termini di sanguinamento. La riduzione del rischio relativo è stata del 36%, più ampia di quanto prasugrel e ticagrelor avessero ottenuto rispetto a clopidogrel in pregressi importanti trial (19% e 16% rispettivamente). In questa analisi prespecificata dello studio ISAR REACT 5, Aytekin et al. hanno analizzato il sottogruppo di pazienti con STEMI (n=1.635) e non hanno mostrato differenze significative nell’efficacia composita (morte, re-infarto, ictus) o nei sanguinamenti (BARC 3-5) di prasugrel rispetto a ticagrelor, sebbene gli Autori hanno notato un maggior numero di re-infarti a 12 mesi nel gruppo ticagrelor rispetto a prasugrel. Questi risultati devono essere considerati esploratori per definizione, trattandosi di un’analisi post-hoc di un trial, ma soprattutto interpretati alla luce di alcuni limiti del trial come il design “open label” (ossia in aperto, non in cieco) e un follow-up telefonico in oltre l’80% dei pazienti. Inoltre, anche in questa sottoanalisi i pazienti avevano interrotto maggiormente ticagrelor (12.5.%) rispetto a prasugrel (9.5%) e un minor numero di pazienti nel gruppo ticagrelor è stato dimesso in terapia con ASA e statine. Alla luce di queste considerazioni, appaiono necessari più dati per valutare la differenza tra prasugrel e ticagrelor nei pazienti con STEMI anche perché i potenziali meccanismi alla base di una più forte protezione anti-ischemica da parte di prasugrel rimangono senza una chiara plausibilità biologica. Una possibile spiegazione dei dati ottenuti potrebbe risiedere in una minor compliance terapeutica di ticagrelor, derivante dalla sua duplice somministrazione giornaliera (rispetto alla monosomministrazione di prasugrel) e dalla possibile comparsa di dispnea, effetto collaterale del farmaco. La compliance farmacologica, infatti, è un rilevante problema clinico che può influenzare gli esiti clinici e i pazienti arruolati nel trial, ricalcando il “mondo reale”, dovevano procurarsi il farmaco, acquistandolo una volta dimessi. Inoltre, a differenza del trial, è pratica comune di molte reti STEMI la somministrazione della terapia antiggregante in fase pre-ospedaliera. In tale contesto la definizione di eventuali “limitazioni d’uso” può essere più difficile, e ciò può influenzare la scelta farmacologica verso il farmaco più maneggevole. La scelta di utilizzo di uno o dell’altro farmaco può essere anche influenzata dalla presenza di evidenze scientifiche di differenti regimi di antiggregazione in termini di aggressività e durata, da applicarsi nel follow-up in base al rischio ischemico ed emorragico del paziente. Infine, un utilizzo precoce di farmaci antiaggreganti endovenosi può influenzare la scelta del successivo inibitore P2Y12 orale. Il timing e la scelta del regime antitrombotico ottimale nello STEMI rimane, quindi, un problema ancora aperto.