Quale strategia antitrombotica utilizzare dopo impianto di dispositivo di chiusura dell’auricola?

Inquadramento

La terapia da adottare immediatamente dopo l’impianto del dispositivo di chiusura dell’auricola (LAAO) non è ancora stata chiarita. Alcuni protocolli prevedono l’utilizzo di una terapia anticoagulante a breve termine, altri una temporanea doppia antiaggregazione (DAPT). Lo scopo di queste terapie è di evitare il fenomeno della trombosi del dispositivo (DRT), una complicanza osservata, con l’ecografia transesofagea (TEE) sino al 13% dei casi^[1]Mesnier J, Cepas-Guillén P, Freixa X, et al. Antithrombotic management after left atrial appendage closure: current evidence and future perspectives. Circ Cardiovasc Interv. 2023;16:e012812. Essendovi scarsa evidenza della letteratura al riguardo, le raccomandazioni sulla profilassi antitrombotica da adottare in questi pazienti appaiono tuttora confuse.

Lo studio in esame

Lo studio ANDES, condotto in 13 centri canadesi ed europei, ha arruolato 510 pazienti (età media 77±9 anni, 35% donne, indicazione prevalente a LAAO precedente bleeding osservato nel 77% dei casi, HAS BLED medio >3) inclusi tra l’ottobre 2018 e il Maggio 2025; di questi 253 venivano randomizzati a DAPT di 2 mesi e 257 a un DOAC a scelta degli operatori per lo stesso periodo temporale. Tutti i pazienti erano in fibrillazione atriale sottoposti a impianto di LAAO, escludendo quelli con insufficienze renali end-stage (CrCl <15 ml/min), precedenti emorragie cerebrali o eventi emorragici multipli. La numerosità di campione, calcolata inizialmente sulla base di un previsto 6% di DRT nel gruppo DAPT e <1% nel gruppo DOAC, una potenza dell’80% e un errore alpha di 0.05 era di 324 pazienti, salito a 510 dopo una analisi ad interim che mostrava una percentuale elevata (circa 30% di pazienti che abbandonavano il regime terapeutico assegnato o non si presentavano a eseguire il TEE). È stata eseguita un’ecografia transesofagea a 60 giorni dall’intervento in 399 pazienti (con lettura dei dati effettuata presso il “core lab” del Quebec Heart and Lung Institute per determinare la presenza di DRT, l’outcome primario dello studio) e l’analisi statistica veniva effettuata “per protocollo” e non secondo “intention-to-treat”. L’outcome primario si è verificato in 3 pazienti (1.5%) nel gruppo DOAC rispetto a 8 pazienti (4.1%) nel gruppo DAPT (differenza -2.7% [95%CI, da -6.0% a + 0.6%], P =0.11). L’outcome di sicurezza (composito di mortalità, stroke, bleeding secondo i criteri BARC, DRT all’analisi di ciascun centro che abbia portato a una variazione di terapia) si è verificato nel 22.5% del gruppo DOAC e nel 34.9% del gruppo DAPT (differenza -12.4% [95% CI: da -20.6% a -4.2%], P =0.003), una differenza secondaria a una minore incidenza di eventi emorragici nel gruppo DOAC (44 pazienti [17.4%] vs 64 pazienti [24.9%], differenza, -7.5% [95% CI, da -14.6% a -0.4%], P =0.038). I sanguinamenti sono stati prevalentemente gastrointestinali (68%). La Tabella mostra in dettaglio gli eventi avversi osservati.

Take home message

La profilassi antitrombotica, eseguita dopo intervento di chiusura percutanea dell’auricola, non ha mostrato differenze tra terapia con DOAC o doppia terapia antipiastrinica riguardo all’outcome primario di trombosi del device a 60 giorni, mentre ci sono stati meno eventi emorragici osservati nel gruppo DOAC. Tuttavia, i dati non devono ritenersi definitivi in quanto le differenze nell’outcome primario sono risultate meno ampie rispetto a quanto atteso e necessitano di conferme da ulteriori studi.

Interpretazione dei dati

Le indicazioni correnti per la profilassi antitrombotica dopo impianto di LAAO, sia europee che suggerite da FDA, contemplano l’utilizzo di una DAPT per 3 mesi nei casi in cui, per motivi clinici, non sia possibile utilizzare il doppio antitrombotico (warfarin + ASA) inizialmente proposto dopo impianto di dispositivo WATCHMAN o AMULET. Alcuni studi osservazionali hanno invece evidenziato la maggior potenziale sicurezza di una monoterapia anticoagulante con DOAC rispetto alla DAPT e lo studio randomizzato ADALA, benchè prematuramente interrotto per difetto di arruolamento, ha mostrato che una profilassi con apixaban a basso dosaggio si associava a un minor numero di trombosi precoce del device rispetto alla DAPT^[2]Freixa X, Cruz-González I, Cepas-Guillén P, et al. Low-dose direct oral anticoagulation vs dual antiplatelet therapy after left atrial appendage occlusion: The ADALA randomized clinical trial. JAMA … Continua a leggere. Anche dal punto di vista fisiopatologico è stata osservata una attivazione della cascata coagulativa piuttosto che un’attivazione piastrinica nei pazienti affetti da trombosi del device^[3]Cepas-Guillen P, Robichaud M, O`Hara G. et al. Role of early prothrombotic evaluation in devicerelated thrombus risk stratification after left atrial appendage closure. Struct Heart 2025;9:100720. Il limite maggiore dello studio risiede in una modesta numerosità di campione calcolata in base a premesse forse poco realistiche (trombosi del device prevista a <1% con DOAC versus 6% con DAPT, contro un dato osservato nel trial rispettivamente di 1.5% versus 4.1%). Benchè questa differenza non sia risultata statisticamente significativa e renda lo studio neutro, la dimostrazione di un minor numero di eventi emorragici globali (minori e maggiori) premia la terapia con DOAC, confermando dati osservazionali provenienti da ampi registri. Un dato rafforzativo di questa conclusione risiede anche nel fatto che vi sono stati più abbandoni dello studio, generalmente per bleeding, nei pazienti randomizzati alla DAPT (13%) rispetto al DOAC (8%). Va infine osservato che gli eventi emorragici sono stati particolarmente elevati nei pazienti arruolati, un dato peraltro non sorprendente, data la tipologia clinica dei candidati a impianti di LAAO, ma che induce a considerare altre modalità di trattamento non testate nello studio presente. Una dose ridotta di DOAC potrebbe rappresentare una strategia da verificare, visti i buoni risultati ottenuti nello studio ADALA (pur con le limitazioni di numerosità che esso ha presentato) nel quale l’incidenza del bleeding è stata globalmente del 4.6% nel gruppo trattato con apixaban a bassa dose e i risultati dello studio ADRIFT che ha evidenziato una riduzione dei marker di attivazione della coagulazione dopo somministrazione di dose ridotta di rivaroxaban^[4]Duthoit G, Silvain J, Marijon E, et al. Reduced rivaroxaban dose versus dual antiplatelet therapy after left atrial appendage closure: ADRIFT a randomized pilot study. Circ Cardiovasc … Continua a leggere.

Editoriale “Terapia antitrombotica dopo chiusura dell’auricola sinistra: lo studio andes e il difficile equilibrio tra rischio trombotico ed emorragico”

Luca Bergamaschi; Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche (DIMEC), Alma Mater Studiorum, Università di Bologna

Francesco Angeli, Matteo Armillotta, Carmine Pizzi, MD Unità Operativa di Cardiologia, Ospedale Universitario Morgagni-Pierantoni di Forlì; Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche (DIMEC), Alma Mater Studiorum, Università di Bologna.

La chiusura percutanea dell’auricola sinistra (left atrial appendage closure, LAAC) rappresenta una strategia consolidata per la prevenzione degli eventi tromboembolici nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e  controindicazione alla terapia anticoagulante orale a lungo termine^[5]Holmes DR Jr, Korsholm K, Rodés-Cabau J, Saw J, Berti S, Alkhouli MA. Left atrial appendage occlusion. EuroIntervention 2023;18:e1038–e1065. Nonostante l’efficacia della procedura, la gestione antitrombotica nella fase precoce rimane uno dei problemi più complessi: il dispositivo non è ancora completamente endotelizzato e il rischio di trombosi correlata al device (device-related thrombosis, DRT) rimane clinicamente rilevante. La DRT è una complicanza infrequente ma non trascurabile della LAAC, associata a un incremento del rischio di eventi cerebrovascolari^[6]Simard T, Jung RG, Lehenbauer K, et al. Predictors of device-related thrombus following percutaneous left atrial appendage occlusion. J Am Coll Cardiol 2021;78:297–313; Alkhouli M, Busu T, Shah K, … Continua a leggere. Gli schemi terapeutici postimpianto sono storicamente eterogenei: dai protocolli dei trial registrativi con WATCHMAN, basati su anticoagulazione iniziale seguita da doppia e poi singola antiaggregazione, alla doppia terapia antiaggregante (dual antiplatelet therapy, DAPT) largamente diffusa nella pratica clinica europea, sostenuta più da consuetudine che da solide evidenze randomizzate^[7]Mesnier J, Cepas-Guillén P, Freixa X, et al. Antithrombotic management after left atrial appendage closure: current evidence and future perspectives. Circ Cardiovasc Interv 2023;16:e012812; Glikson … Continua a leggere . Lo studio ha arruolato 510 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, sottoposti a chiusura dell’auricola in 13 centri universitari in Canada ed Europa. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere, per 60 giorni, un DOAC oppure DAPT con ASA e clopidogrel. L’endpoint primario era la DRT valutata mediante ecocardiografia transesofagea a  60 giorni, con analisi centralizzata in un core lab ecocardiografico e lettori ciechi rispetto al trattamento assegnato. Il risultato principale dello studio è apparentemente negativo: i DOAC non hanno ridotto in modo statisticamente significativo la DRT rispetto alla DAPT. Nell’analisi per protocollo, la DRT si è verificata nell’1,5% dei  pazienti trattati con DOAC e nel 4,1% dei pazienti trattati con DAPT, con una differenza assoluta di -2,7% e un valore di P  pari a 0,110. Anche nell’analisi modificata intention-to-treat, comprendente tutti i pazienti con ecocardiografia transesofagea disponibile a 60 giorni, la differenza non è risultata significativa. Questi dati non permettono quindi di affermare una superiorità dei DOAC nella prevenzione della trombosi di dispositivo. Tuttavia, limitarsi alla neutralità dell’endpoint primario rischia di sottostimare il messaggio clinico dello studio. I DOAC si sono infatti associati a un profilo di sicurezza migliore. L’endpoint composito di sicurezza (mortalità, ictus, sanguinamento o DRT riportata dal centro e tale da modificare la terapia) è risultato significativamente più basso nel gruppo DOAC rispetto al gruppo DAPT. Questa differenza è stata guidata soprattutto da una riduzione degli eventi emorragici, osservati nel 17,4% dei pazienti trattati con DOAC rispetto al 24,9% dei pazienti trattati con DAPT. Questo risultato è particolarmente rilevante perché mette in discussione un assunto frequente nella pratica clinica: che la doppia terapia antiaggregante sia necessariamente più sicura dell’anticoagulazione orale a breve termine. I risultati di ANDES devono essere letti anche alla luce degli studi precedenti. Il trial randomizzato ADALA aveva suggerito una riduzione della DRT e degli eventi tromboembolici con apixaban  a basso dosaggio rispetto alla DAPT, ma era stato interrotto precocemente e non poteva fornire evidenze definitive^[8]Freixa X, Cruz-González I, Cepas-Guillén P, et al. Low-dose direct oral anticoagulation vs dual antiplatelet therapy after left atrial appendage occlusion: the ADALA randomized clinical trial. JAMA … Continua a leggere . Studi osservazionali e analisi di registro hanno inoltre suggerito che l’anticoagulazione orale, soprattutto se non associata sistematicamente ad ASA, possa ridurre gli eventi avversi precoci dopo LAAC^[9]Freeman JV, Higgins AY, Wang Y, et al. Antithrombotic therapy after left atrial appendage occlusion in patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2022;79:1785–1798;Reinhardt SW, Gibson … Continua a leggere . Lo studio ANDES non conferma in modo definitivo una superiorità dei DOAC sulla DRT, ma rafforza il concetto che intensità e composizione della terapia antitrombotica post-impianto debbano essere attentamente bilanciate. Restano alcune limitazioni importanti. Una quota non trascurabile di pazienti non è entrata nell’analisi dell’endpoint primario per mancata esecuzione dell’ecocardiografia transesofagea o modifica precoce del trattamento. L’endpoint di sicurezza non è stato aggiudicato da un comitato indipendente e deve quindi essere considerato esplorativo. Inoltre, l’utilizzo di diversi DOAC (con prevalenza di apixaban) non consente di identificare il farmaco o il dosaggio ottimale, e il follow-up a 60 giorni preclude la valutazione degli eventi tardivi. Dal punto di vista pratico, ANDES non chiude il dibattito, ma ne sposta il baricentro. La domanda non è più se sia preferibile anticoagulare o antiaggregare dopo LAAC, ma quale paziente possa beneficiare di una breve anticoagulazione, quale durata sia sufficiente e quale ruolo abbia l’imaging nel guidare la deescalation terapeutica. Nei pazienti con controindicazione assoluta all’anticoagulazione la DAPT rimane l’unica strada percorribile; in quelli con controindicazione relativa o rischio emorragico controllabile, una breve terapia con DOAC appare oggi una strategia ragionevole, sebbene da validare con studi dedicati. In conclusione, lo studio ANDES rappresenta un passaggio importante nella definizione della terapia antitrombotica dopo LAAC. Pur non dimostrando la superiorità dei DOAC nella prevenzione della DRT, lo studio suggerisce un possibile vantaggio in termini di sicurezza rispetto alla DAPT. Il messaggio principale è quindi di prudenza, ma anche di evoluzione: la gestione post-procedurale non può più essere standardizzata in modo uniforme, ma deve diventare sempre più personalizzata, integrando rischio trombotico, rischio emorragico, tipo di dispositivo, qualità dell’impianto e follow-up imaging. Ora sono necessari studi dedicati per valutare le strategie migliori in questo ambito.